Gentherapie gegen angeborene Taubheit?

28. Januar 2020 by Andreas Koj
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Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern aus Frankreich hat mithilfe der Gentherapie das Gehör bei erwachsenen Mäusen mit DFNB9-Taubheit, einer der häufigsten Formen der erblichen oder angeborenen Taubheit, wiederhergestellt (Akil et al., 2019). Der gentherapeutische Ansatz beugte nicht nur dem Hörverlust bei der sich noch entwickelnden Cochlea bei jungen Mäusen vor, er hat auch die Taubheit bei adulten DFNB9-Mäusen rückgängig gemacht. Bei Letzteren wurden separate virale Vektoren verwendet, um die DNA für die Produktion des Proteins Otoferlin in zwei Hälften in die Zellen einzuschleusen.



Dr. Kupferberg fasst das spannende Thema verständlich in einem kurzen Video zusammen.


Was Forschern bereits heute bei der Maus gelingt, könnte in der Zukunft vielen Betroffenen bei Taubheit helfen – eine Gentherapie.

Die Wissenschaftler sind überzeugt, dass ihre Arbeit den Weg für Studien zur Humangentherapie bei Patienten mit DFNB9-Taubheit ebnen könnte. „Unsere Ergebnisse dokumentieren sowohl die präventive als auch die heilende Wirkung der lokalen Gentherapie in einem Mausmodell des DFNB9 und erweitern gleichzeitig den Anwendungsbereich der potenziellen Gentherapie für die humane erbliche Form der Gehörlosigkeit“, schrieben sie in ihrem veröffentlichten Beitrag in PNAS mit dem Titel „Dual AAV-vermittelte Gentherapie stellt das Hören in einem DFNB9-Mausmodell wieder her“. Das Team bestand aus Forschern des Institut Pasteur, Inserm, CNRS, Collège de France, der Universität Sorbonne, der University of Clermont Auvergne in Frankreich sowie der University of Florida, Gainesville, Columbia University Medical Center und dem New York Presbyterian Hospital in den USA.

Die Wissenschaftler sind überzeugt, dass ihre Arbeit den Weg für Studien zur Humangentherapie bei Patienten mit DFNB9-Taubheit ebnen könnte. „Unsere Ergebnisse dokumentieren sowohl die präventive als auch die heilende Wirkung der lokalen Gentherapie in einem Mausmodell des DFNB9 und erweitern gleichzeitig den Anwendungsbereich der potenziellen Gentherapie für die humane erbliche Form der Gehörlosigkeit“, schrieben sie in ihrem veröffentlichten Beitrag in PNAS mit dem Titel „Dual AAV-vermittelte Gentherapie stellt das Hören in einem DFNB9-Mausmodell wieder her“. Das Team bestand aus Forschern des Institut Pasteur, Inserm, CNRS, Collège de France, der Universität Sorbonne, der University of Clermont Auvergne in Frankreich sowie der University of Florida, Gainesville, Columbia University Medical Center und dem New York Presbyterian Hospital in den USA.

Adeno-assoziierte Viren dienen als Vektoren für die Einschleusung von Genen 

Adeno-assoziierte Viren (AAV) sind vielversprechende Vektoren für den Gentransfer in der Gentherapie und könnten durchaus dazu verwendet werden, die Gene zu transportieren, die zur Wiederherstellung des Hörvermögens bei angeborenen Formen der Taubheit benötigt werden. Die nachhaltige Transgenexpression mit AAVs wurde in verschiedenen Tiermodellen erreicht, und das ausgezeichnete Sicherheitsprofil dieser Vektoren wurde in vielen laufenden klinischen Studien nachgewiesen, so die Autoren: „Infolgedessen sind AAVs heute das wichtigste Genverabreichungssystem in der Gentherapie bei genetischen Störungen.“

Gentherapie sollte vor der vollständigen Entwicklung des Hörsinns erfolgen

In den meisten Tests bei Mausmodellen mit Taubheit wurde das erforderliche Gen an die sich entwickelnde Cochlea bei neugeborenen Mäusen appliziert (in der Regel um den postnatalen Tag 1 oder 2), also bevor die Tiere beginnen zu hören – bei Mäusen etwa am Tag 12. Im Gegensatz dazu wird beim Menschen die Cochlea-Entwicklung im Fötus während der Schwangerschaft abgeschlossen, und das Hören entwickelt sich im Laufe von etwa 20 Wochen, und zwar lange vor der Geburt. Dies führt zu einem sehr kleinen Therapiefenster, wenn eine Gentherapie in der sich entwickelnden Cochlea durchgeführt werden soll. Tatsächlich aber müsste die Gentherapie nach der Geburt durchgeführt werden, sobald der Hörverlust und seine Ursache beim Säugling diagnostiziert wurden und wenn die Cochlea vollständig entwickelt ist. Das bedeutet, dass mit der Behandlung eine bereits bestehende Taubheit rückgängig gemacht werden müsste. Dies sollte bei der Entwicklung präklinischer Tests berücksichtigt werden.

Bei Mäusen kann der Hörverlust durch Gentherapie rückgängig gemacht werden

Ihren gentherapeutischen Ansatz gegen bereits bestehende Gehörlosigkeit testeten die Forscher unter der Leitung von Saaïd Safieddine, PhD, einem Forscher im Gebiet der Genetik und Physiologie des Hörorgans (Institut Pasteur/Inserm), an ein Mausmodell des DFNB9, das die Ursache für 2 bis 8 % der angeborenen Gehörlosigkeit beim Menschen ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Gen für Otoferlin verursacht, einem Protein, das eine Rolle bei der Übertragung von Schallinformationen an den Synapsen der inneren Haarzellen (IHC) in der Cochlear spielt. Gehörlosen Mäusen fehlt das Otoferlin-Gen (Otof-/-Tiere).

Der potenzielle Einsatz der AAV-Technologie zur Übertragung des Otoferlin-Gens wird durch die begrenzte DNA-Packkapazität der AAV-Vektoren – etwa 4,7 kb DNA – erschwert, die nicht ausreichen würde, das gesamte rekombinante Otoferlin-Gen, das etwa 6 kb beträgt, zu transportieren. Das Team von Saffieddine entwickelte einen Weg, indem es einen dualen AAV-Vektor-Ansatz anwandte. Bei diesem wird das Otoferlin-Gen effektiv zwischen zwei verschiedenen AAV-Vektoren aufgeteilt, wobei jeder für eines der beiden gegenüberliegenden Enden des Otoferlin-Gens kodiert. Das Team verabreichte die beiden Vektoren am Postnataltag 10 gleichzeitig direkt in die Cochleas von DFNB9-Mäusen, denen das Otoferlin-Gen fehlte. Dieser Zeitpunkt lag noch vor Abschluss der Cochlea-Entwicklung. Die Analyse des Cochlea-Gewebes acht Wochen nach der einmaligen Injektion beider Vektoren bestätigte, dass die Behandlung in mehr als 60 % der inneren Haarzellen zur Produktion des kompletten Otoferlin-Proteins führte. Auditorische Hirnstammtests 4 Wochen nach der Genübertragung bestätigten, dass das Gehör der Tiere wiederhergestellt worden war, und diese Wiedererlangung war bei den meisten Mäusen mehr als 6 Monate später immer noch sichtbar. „Dreißig Wochen nach der Injektion hatten sechs der acht Mäuse, die Injektionen am Postnataltag 10 erhielten, noch Hörschwellen, die innerhalb von 10 dB von denen der Wildtyp-Mäuse lagen“, schreiben die Autoren. Die Gentherapie vor Hörbeginn verhindere daher bei Otof-/-Mäusen Taubheit.

Erfreulicherweise zeigten Tests an Mäusen, die eine einzige intracochleäre Injektion des Vektorpaares entweder am Postnataltag 17 oder 30 erhielten, dass die Behandlung zu einer Otoferlin-Produktion in IHCs in der gesamten behandelten Cochlea und zu einer Wiederherstellung des Gehörs bereits 3 Wochen nach der Injektion führte. Der erneute Test zeigte, dass der Effekt bis zu 20 Wochen anhielt.

„Wir berichten über den prinzipiellen Nachweis, dass der Transfer einer fragmentierten cDNA über einen Dual-AAV-Vektoransatz im DFNB9-Mausmodell die Produktion des vollwertigen Proteins effektiv wiederherstellen kann, was zu einer lang anhaltenden Korrektur des Phänotyps der hochgradigen Taubheit dieser Mäuse führt“, schlussfolgerten die Autoren. „Wir zeigen, dass die lokale Gentherapie bei mutierten Mäusen nicht nur Taubheit verhindert, wenn sie an noch nicht ausgereiften Hörorganen appliziert wird, sondern auch das Gehör dauerhaft wiederherstellt, wenn sie in einem ausgereiften Stadium verabreicht wird, was Hoffnung auf zukünftige Gentherapie-Studien bei DFNB9-Patienten weckt.“

Hörverlust kann mit Gehörtherapie behandelt werden

Autosomal rezessive genetische Formen der Taubheit machten die meisten Fälle von hochgradigem Hörverlust aus, schrieben die Forscher: „Mehr als die Hälfte der Fälle von nicht-syndromischer schwerer angeborener Taubheit haben eine genetische Ursache, und die meisten (∼80 %) sind autosomal rezessiv (DFNB).“ Cochlea-Implantate sind derzeit die einzige Behandlungsmöglichkeit, und obwohl sie zur Verbesserung des Hörvermögens beitragen können, sind sie nicht perfekt. Patienten haben häufig Probleme, Sprache in lauter Umgebung oder bei Musik zu erkennen. Für Patienten mit altersbedingter Schwerhörigkeit, bei denen am meisten das Sprachverstehen bei Nebengeräuschen erschwert ist, eignet sich als Therapiemethode die Versorgung mit Hörgeräten in Verbindung mit auditorischer kognitiver Gehörtherapie, wie der Koj-Gehörtherapie. Ein interaktives Computerprogramm dient dabei dazu, den optimalen Nutzen bei Anpassung der Hörgeräte zu ermöglichen, indem die Defizite im Sprachverstehen, die beim Training auftreten, bei Einstellungen des Hörgeräts berücksichtigt werden. Das Training wird eingesetzt, um bei den Patienten in Anfangsstadium des Hörverlustes  kognitive Fähigkeiten zu trainieren und so dem kognitiven Verfall entgegenzuwirken. Zu den Basisaufgaben gehören u. a. das Verstehen von einfachen Wörtern aus einem Satz mit und ohne Hintergrundgeräusch, Verstehen einer Stimme, während eine andere Person gleichzeitig spricht, oder das Erkennen von Alltagsgeräuschen. Ebenfalls werden das Verstehen von Hörbüchern und das auditorische Gedächtnis trainiert. Im Moment wird eine wissenschaftliche Studie an der Universität Zürich über die klinische Wirksamkeit dieses Trainings durchgeführt.

Hören ist Hirnsache

Quelle: Akil, O., Dyka, F., Calvet, C., Emptoz, A., Lahlou, G., Nouaille, S., … Lustig, L. R. (2019). Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(10), 4496–4501. https://doi.org/10.1073/pnas.1817537116

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© Dr. Kupferberg, KHRC, 01-2020